Perché due persone con la stessa identica mutazione genetica per l'Iperossaluria Primitiva (PH) possono avere sintomi e decorsi clinici così diversi?
(leggete la storia dei fratellini Achille ed Elia)
È una domanda che molte famiglie si pongono, soprattutto quando osservano differenze enormi anche all'interno dello stesso nucleo familiare: c'è chi sviluppa un'insufficienza renale severa fin dall'infanzia e chi, invece, presenta una forma lieve o quasi asintomatica.
Oggi, un nuovo progetto di ricerca, finanziato dalla OHF (Oxalosis & Hyperoxaluria Foundation), punta a dare una risposta a questo interrogativo, con l'obiettivo di migliorare il modo in cui gestiamo e curiamo la malattia.
La Sfida: cercare i "Fattori Modificanti"
Fino ad oggi ci siamo concentrati principalmente sul difetto genetico primario che causa l'eccessiva produzione di ossalato. Tuttavia, la grande variabilità clinica suggerisce che ci sia dell'altro.
L'ipotesi alla base di questo nuovo studio è che esistano dei fattori modificanti. Oltre alla mutazione principale, il nostro DNA contiene altre variazioni genetiche (sia comuni che rare) che possono alterare parzialmente la funzione delle proteine coinvolte nel metabolismo, in particolare del rene. L'accumulo di queste varianti nei geni legati alla formazione dei calcoli potrebbe avere un "effetto cumulativo", aumentando il rischio di calcificazione renale o modificando la gravità della malattia.
Lo Studio: come si svolgerà?
Il progetto, che avrà una durata di 24 mesi, è guidato da un team internazionale di eccellenza. La Principal Investigator è la Dott.ssa Giorgia Mandrile (MD, PhD AOU San Luigi Gonzaga), affiancata dal Co-PI Peter C. Harris (BSc, PhD, Mayo Clinic) e da un team di ricercatori di altissimo livello che include la Prof.ssa Barbara Cellini (Università di Perugia), la Dott.ssa Andrea Cogal (Mayo Clinic) e il Prof. Pietro Manuel Ferraro (AOU Integrata di Verona - Università di Verona). (Come Associazione, conosciamo bene il valore e la dedizione della Dott.ssa Mandrile e della Prof.ssa Cellini, che ringraziamo costantemente per il loro impegno al fianco dei pazienti!).
Per comprendere a fondo queste dinamiche, i ricercatori utilizzeranno una tecnica per l'analisi del DNA chiamata sequenziamento dell'esoma. Lo studio coinvolgerà due gruppi:
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200 pazienti affetti da Iperossaluria Primitiva (PH).
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100 pazienti giovani con calcolosi renale ricorrente (con più di 3 episodi di calcoli di ossalato di calcio).
I ricercatori confronteranno i profili dei geni associati a calcolosi di questi gruppi per identificare le varianti che peggiorano o mitigano la malattia e per studiare la correlazione tra il genotipo (il DNA) e il fenotipo (come la malattia si manifesta fisicamente).
L'impatto atteso: verso una medicina di precisione
Perché questo studio è così importante per noi pazienti? Gli obiettivi della ricerca non sono solo teorici, ma hanno una ricaduta clinica diretta. Generare questa nuova conoscenza permetterà in futuro di:
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Identificare tempestivamente i pazienti ad alto rischio di sviluppare complicanze severe.
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Personalizzare le strategie di follow-up e di trattamento, creando un percorso di cura "su misura" per ogni singolo individuo, basato non solo sulla sua mutazione principale, ma sul suo intero profilo genetico.
Come Associazione Italiana Iperossaluria, accogliamo con grande entusiasmo questo progetto. Comprendere appieno la genetica dietro la nostra patologia è il passo fondamentale per passare da una cura uguale per tutti a una vera e propria medicina personalizzata.
Continueremo a seguire da vicino gli sviluppi di questo studio lungo i prossimi due anni, pronti a condividere con voi ogni nuovo traguardo.